[약물학] Ch4. Drug Biotransformation (생체내변환)

약이 몸 안에 들어오고 나서 어떻게 변화할까? 에 대한 내용이다.

 

---

1. Drug Biotransformation

①Drug Biotransformation의 필요성

-Xenobiotics(외래물질)

: 수용성 외래물질들은 신장을 통해 배출된다(renal excretion)

: Organic(=유기) 외래물질들은 친유성이므로 생리적인 pH에서 이온화되어있지 않거나 부분적으로 이온화되어있으므로 네프론에서 사구체 여과를 통해 쉽게 재흡수된다.

 

-Metabolism (대사)

: 일반적으로 지용성 외래물질은 극성이 높아 biotransformation을 통해 배출이 더 용이한 형태로 바뀐다.

: 대사체(metabolite)는 모약물(parent drug)보다 주로 약리활성이 낮지만 대사체의 활성/독성이 더 높은 경우도 있다

   --> 이런 경우에는 prodrug 형태로 만듦

 

② 종류

-Phase I reactions

: 주로 작용기(-OH, -NH2, -SH)를 도입해 더 polar한 대사체를 형성하는 과정

*Cytochrome P450 enzymes (=CYP효소)

CYP 효소

가장 유명한 Phase I reaction은 cytochrome P450 enzyme(=CYP)의 반응이 있다

약학 공부하다보면 별의별 CYP들이 다 나와서 어차피 뒤에서 다 알게 되겠지만..

처음에는 대충 얘가 약물(혹은 외부물질)을 대사체로 만들어주는 애구나! 라고 생각하면 됨

이 CYP 효소들은 다양한 물질/ 몸의 수용체들에 의해 조절된다.

CYP 효소가 더 많이 활성화됨 --> 대사체가 더 많이 만들어지겠군!

CYP 효소가 저해됨 --> 대사가 잘 안되겠군! 

 

약물들 중에 자몽주스와 함께 섭취하면 안되는 약들이 있는 이유는 자몽주스가 우리 몸의 CYP3A4를 저해해 이 효소에 의해 대사되는 CCB(Calcium Channel Blocker) 계열 약물들과 병용할 경우 과도한 혈압 강화 효과가 나타날 수 있기 때문이다!

= 쉽게 말하면 혈압 내리는 약이 몸속에서 잘 안없어져서 혈압 강하가 더 나타나는 것임!

 

-또다른 P450 효소를 저해하는 약물들로는 cimetidine, ketoconazole 등 imidazole 구조를 포함하는 약물들이 있다. 얘네들은 P450의 헴 구조에 있는 철과 결합해 투여햑물의 효율을 저해시킨다.

-Macrolide 계 항생제 중 클로람페니콜도 suicide inhibitor로 작용함. 

 

*Polymorphism (Phasse I 예시 -> CYP2D6)

i) Debrisoquin - sparteine oxidation : CYP 저해

: debrisoquin (고혈압 치료제), 타목시펜(항암제)의 효과 저해

 

ii) Ultrarapid Metabolizer 형 : CYP 대사 증가

: nortriptyline (항우울제)의 용량 증가시켜 투여

Codeine → morphine 빨리 만들어져 모르핀에 의한 부작용 발생

 

※MR (Metaolic Ratio)

= {약물로 secrete 된} / {대사체 비율} = 클수록 poor metabolizer

 

-Phase II Reactions (Conjugation)

 이 반응은 Phase I보다 빠르다. glutathione, glycine 등을 붙이는 반응이다.

가장 많이 관여하는 효소는 UGTs(UDP-Glucuronosyl transferase) > SULT (sulfotransferase)

 

-Polymorphism

i) NAT2 발현 저해형

: isoniazid에 의한 말초 신경염 위험 증가

: bicyclic aromatic amine에 의한 방광암 위험 증가

 

ii) TPMT의 급속한 분해형 

: heterocyclic sulfhydryl compounds 배출 어려워짐

: thiopurine 약물에 의한 hepatopoietic toxicity (조혈 독성)

 

*Polygenic effect 

: 대표적인 약물의 예시로 와파린과 CYP2C9, 세인트 존스 워트(성요한풀)과 CYP3A4를 들 수 있음.